Primer konjenital glokom (PKG), sıklığı toplumlar arasında farklılık gösteren özellikli bir glokom tipidir. Otozomal resesif olarak kalıtılmakla birlikte, izole toplumsal yaşam ve akraba evlilikleri sıklığı etkiler. Hastalığın majör geni CYP1B1 (sitokrom p450 1 b1)'dir. Bununla birlikte MYOC (miyosilin) ve LTBP2 (Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2) gen mutasyonlarının da hastalığa neden olabileceği gösterilmiştir. Bir yandan farklı toplumlarda mevcut genlere ait mutasyon taramaları sürerken, diğer yandan da yeni aday lokuslar konusundaki araştırmalar devam etmektedir. Bu makalede konjenital glokomun genetiği güncel bilgiler ışığında etraflıca irdelenecektir.
GİRİŞ
Primer konjenital glokom (PKG) otozomal resesif olarak kalıtılan ve görülme sıklığı toplumlar arasında farklılık gösteren özellikli bir glokom tipidir. Etnik farklılıklar, izole toplumsal yaşam ve ülkemizde de önemli ölçüde gözlemlenen akraba evlilikleri ile ilişkilidir. Bu şekilde belirginleşen gen havuzu, patoloji resesif kalıtılsa da, hasta birey doğma olasılığını artırabilmektedir. Elbette gen penetransı da, bu konunun önemli bir diğer faktörüdür. Hastalıkdaki gen penetansı farklı toplmlarda %40-100 oranında değişkenlik göstermektedir. PKG'da hastalıktan etkilenen birey sayısının beklenenden az olması ve %30-35 oranında tek taraflı tutulumun görülmesi genetik heterojeniteye işaret etmektedir. PKG'un görülme sıklığı batı toplumlarında 1/10.000 iken, Saudi Arabistan'da 1/2500, Hindistan'da 1/3300, Slovak Roman'larında en sık olmak üzere 1/1250'dir.[1,2]
Ülkemizde özellikle bazı bölgelerde ön plana çıkan akraba evliliklerinin sıklığı, hasta birey doğma olasılığını artırmaktadır. Turaçlı ve ark.,[3] çalışmalarında bu oran %66, Suyugül ve ark.,[4] raporlarında ise %66.6'dır. Bizim çalışmamızda ise %63 olarak tespit edilmiştir. Aynı çalışmada dikkat çekici olarak Güneydoğu Anadolu kökenli hasta oranımız %58'dir.[5]
PKG'da trabeküler ağ ve ön kamara açısındaki gelişim anomalisine bağlı olarak aköz drenajındaki bozulma, göz içi basıncı (GİB) yüksekliği, megalokornea, korneal ödem ve sekonder opaklaşma, descement membranında yırtıklar (Haab stialar), globda büyüme (buftalmus), (Resim 1-4) ve optik sinir hasarına neden olur. Patolojiye bağlı sorunlar doğumla birlikte veya ilk yılda açığa çıkar ve tedavi edilerek GİB kontrol altına alınmadığı taktirde kalıcı görme kaybı ile sonuçlanır. Hastalığın klasik bulguları gözlerde sulanma, fotofobi ve blefarospazmdır. Sıklıkla bilateral tutulum gözlenir.[5-7]
;){kind=link}
PKG'un moleküler genetiğine baktığımızda tanımlanan bölgelerin ilki 2p21'deki GLC3A8, ikincisi 1p36'daki GLC3B9 ve hastalıktan sorumlu olabileceği öne sürülen üçüncü bölge ise 14q24.3'deki GLC3C lokusudur.10 Bu lokuslardan sadece 2 gen tanımlanabilmiştir. Günümüze değin yapılan mutasyon taramalarında PKG'a en sık neden olduğu gösterilen majör gen GLC3A'daki CYP1B1 (sitokrom p450 1 b1) genidir. Bu gen sitokrom p450 ailesindendir, genin tamamı 12 kb olup, 3 ekzondan oluşmaktadır. Mutasyonlar sıklıkla 2 ve 3. ekzonlarda saptanmıştır. En çok mutasyon saptanan alan, 3. ekzonun 5' ucudur. Bu genin ürünü, sitokrom p450 1B1 olarak bilinen 543 aminoasitin oluşturduğu bir protein olup, arka segment ve trabeküler ağda eksprese edildiği gösterilmiştir. Bu proteinin gözde hangi aktif moleküllerin metabolizmasında rol aldığı henüz bilinmemekle birlikte, ön kamara açısının olgunlaşma dönemindeki biyokimyasal yollarda görev aldığı düşünülmektedir.[6,7] Günümüze kadar bu gende delesyon, insersiyon, transisyon, duplikasyon, nokta mutasyonu, frameshift mutasyonlar ve misence ve nonsence mutasyonlar olmak üzere yüzden fazla mutasyon tanımlanmıştır.[11] Giderek saptanan bu mutasyonlara yenileri eklenmektedir.
Sitokrom p450 ailesi, steroidler, retinoidler, araşidonik asit melatonin ve ksenobiotiklerin metabolizmasında görev almaktadır. Aynı zamanda mutagenik kimyasallarla ilgili (detoksifikasyon) reaksiyonlarda da rolleri vardır.[12] Bu durum bir yandan da geni mutasyonlara açık hale getirmektedir.
CYP1B1, PKG'da fenotipten sorumlu olduğu düşünülen başlıca gen olsa da, bu gene ait mutasyon taramalarında toplumlar arası farklılıklar olduğu dikkat çekmektedir. Örneğin Suudi Arabistan ve Slovakya Roman'larında fenotipin %85-100'ünden sorumluyken[13-14], Kuveyt ve İran'da bu oran %70[15,16], Brezilya'da %50[17], Pakistan'da %50[18], Fransa'da %48[19], Hindistan'da %37.5[20], Japonya'da %20[21], Çin'den yapılan çalışmaların ilkinde %17.2, ikincisinde ise %14.6 dır.[22,23] Hacetepe Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Ankara Üniversitesi Göz Hastalıkları Anabilim dalları ile yaptığımız ortak çalışmada ise, 22 PKG olgusunda oran %41 olarak bulundu.[24] Bu gende saptanan mutasyonların sıklığı açısından da toplumlar arasında farklılıklar olduğu görülmektedir. Slovak Roman'larında CYP1B1 geninde en sık rastlanan mutasyon E387K iken; Suudi Arabistan‘da sırasıyla oranlar G61E (%72), R469W (%12) ve D374N (%7) dır.[2,14] Hindistan toplumunda en sık görülen mutasyon R368H (%17) olarak belirlenmişken[25], R390H mutasyonu Pakistan'da %5018, İran'da %23[16] ve Çin'de %9.823 oranında bildirilmiştir. Suudi Arabistan'a benzer olmak üzere İran popülasyonunda en sık görülen mutasyon G61E (%32.4) olup[16], çalışmamız PKG profilinde en sık (%23) olarak saptanan mutasyon budur.[24]
Çalışmamızda ayrıca 2 yeni missens mutasyon da tespit edildi. Bunlar R117W ve G329V mutasyonlarıydı.[26] Bu mutasyonların CYP1B1 proteininin enzimatik aktivite üzerindeki etkileri daha sonra Bagiyeva ve Barselona üniversitesinden Gonzalez tarafından fonksiyonel analiz çalışması ile araştırıldı. Ayrıca olgular MYOC mutasyonları açısından tarandıklarında, bu gene ait herhangi bir mutasyon taşımadıkları belirlendi.[27]
PKG'dan sorumlu olabileceği düşünülen diğer bir gen ise LTBP2 (Latent-transforming growth factor betabinding protein 2) geni olup, bu genin GLC3C'de fenotipten sorumlu asıl gen mi? yoksa bu lokusa yakın lokalizasyonda yer alan (GLC3D) farklı bir gen mi? soruları net olarak yanıt bulmamıştır. Bu genin kodladığı protein extraselüler matrix yapısı açısından önemli olup, fibriline benzerlik gösterir. Trabeküler ağ ve siliyer cisimde LTBP2 expresyonu saptanmıştır.[28-30] Bu alana (GLC3C-14q24) ilk olarak Stoilov vurgu yapmış10, daha sonra Firasat ve ark.,[31] 2 Pakistan'lı ailede PKG'a neden olabileceğine dikkat çekmiştir (14q24.2-24.3). Daha sonra yine Pakistan, Slovak ve İran kökenli PKG hastalarında LTBP2, hastalığa neden olabilecek 2. aday gen olarak tanımlanmıştır.[32,33] Bu gendeki mutasyonlar PKG dışında, konjenital megalokornea ve sekonder glokom, mikrosferofaki, Weill-Marchesani sendromu ve göz dışında kemik dansite değişiklikleri ile kırık riski artışı gibi klinik tablolarda da gösterilmiştir.[34-37]
Bu konudaki mutasyon tarama çalışmalarına göz atacak olursak, Abu-Amero ve ark.,[38] PKG olgularında CYP1B1 geninde %75.9 oranında mutasyon saptarlarken, LTBP2 geninde hiç mutasyon bulamamışlardır. Mohanty ve ark.,[28] MYOC, CYP1B1 ve FOXC1 mutasyonları açısından daha önce taranmış ve negatif ya da heterozigot olduğu tespit edilmiş olguları LTBP2 gen mutasyonu açısından tarandıklarında tek tip mutasyona (rs3742793) rastladıklarını belirterek, kendi popülasyonlarında bu genin PKG'un patogenezinde önemli bir yer tutamayacağına vurgu yapmışlardır.[28] Lim ve ark.,[47] Amerikalı PKG olgusunda 3 gene (CYP1B1, MYOC, LTBP2) ait mutasyon taramalarında, sadece CYP1B1 geninde mutasyona rastlanmıştır. Yedi olguda (%14.9) mutasyon saptanırken, biri homozigot, altısı heterozigot olarak tespit edilmiştir. MYOC ve LTBP2 genlerinde ise herhangi bir mutasyon belirlenememiştir.[29] Sharafieh ve ark. ailesel ya da sporadik CYP1B1 negatif izole trabekülodisgenezisli PKG olgularında LTBP2 geninde hastalığa neden olabileceğini düşündürecek herhangi bir mutasyona rastlamadıklarını rapor etmişlerdir.[39]
Yukarıda anlatılan ve PKG'dan sorumlu olabileceği tespit edilen genler dışında, glokomun da sık görüldüğü ön segment disgenezislerinde (Axenfeld-Rieger sendromu, Peters anomalisi, iridogonyodisgenezis, iris hipoplazisi, aniridi) fenotipik tablodan sorumlu aday genler olan FOXC1 (forkhead box C1), PAX6 (paired box 6), PITX2 ve X3 (paired-like homeodomain transcription factor 2 ve 3), FOXE3 (forkhead box protein E3), MAF (musculoaponeurotic fibrosarcoma transcription factor) gibi genlere ek olarak, juvenil glokomun başlıca geni olan MYOC/TIGR (trabecular meshwork inducible glucocorticoid response) geninin de PKG'da göz önünde bulundurulması önerilmektedir.[40] Çünkü bu genlerden şimdiki bilgimiz göre bazılarının PKG'la da ilişkili olabileceği farklı çalışma ve olgu tartışmalarında gösterilmiştir. Örneğin PAX6 genindeki mutasyonlar, aniridi dışında Peters anomalisi, konjenital glokom ve bunlardan çok farklı olarak yüzeyel keratit ve makular hipoplazi ile de birliktelik gösterebilmektedir.[41,42] Yine Vincent ve ark.[43] Peters anomalili 15 olguda %20 oranında CYP1B1 gen mutasyonuna rastladıklarını bildirmişlerdir. Chen ve ark.,[44] 116 PKG olgusunda yaptıkları mutasyon tarama çalışmasında CYP1B1 geninde mutasyon oranı %17.2 iken, MYOC mutasyonu %2.6 oranında rapor edilmiştir. Bununla birlikte Kim ve ark. Kore kökenli 85 PKG olgusunun mutasyon taranmasında CYP1B1'da saptanan mutasyon oranını %25.9, MYOC mutasyon oranını ise %2.4 olarak rapor etmişlerdir.[45]
Primer açık açılı glokom'da (PAAG) CYP1B1 ve MYOC gen mutasyon taramaları ve etkileşimleri konusunda da önemli saptamalar yapılmıştır. Melki va ark. Fransız hasta popülasyonundaki çalışmalarında erken başlangıçlı PAAG olguları için CYP1B1 gen mutasyonunun bir risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir.[46] MYOC mutasyonu olmayan olgularda da erken yaşlarda açığa çıkan PAAG'un varlığına işaret etmişlerdir. Bu bulgu daha önce Vincent ve ark.,[47] tarafından da vurgulanmıştır. Yazarlar CYP1B1 geniyle birlikte MYOC geni üzerindeki mutasyon taramalarında, CYP1B1 genine ait mutasyonların erken başlangıçlı açık açılı glokomdan sorumlu olabileceğini ileri sürerek digenik mutasyona vurgu yapmışlardır. Chakrabarti ve ark.,[48] PAAG ve PKG olgularından oluşan iki yüz Hint kökenli hastada yaygın görülen bir MYOC mutasyonu olan Gln48His mutasyonu açısından olguları taradıklarında, PKG'lu 5 olguda da bu mutasyona rastladıklarını bildirmişlerdir. Araştırıcıların 2. çalışmasında ise PAAG ve PAKG (Primer açı kapanması glokomu) olguları bu kez CYP1B1 mutasyonu açısından taranmışlardır. PAAG'da %18.6 ve çok ilginç olarak PAKG'da %11.1 oranında bu gende mutasyon tespit ederlerken, benzer haplotip backround saptamışlardır.[49] Çalışmalardan da görüldüğü üzere faklı fenotipik prezentasyonlarla açığa çıkan glokom tiplerinin moleküler genetiğinde, değişen oranlarda izlense de, benzer gen ya da gen etkileşimleri söz konusu olabilmektedir.
PKG'un genetik etiyopatogenezinde majör gen olan CYP1B1 ve çok daha az sıklıkda görülen LTBP2 genindeki mutasyon oranlarının farklılık göstermesi ve tüm olgularda fenotipik tabloyu açıklayamaması, yukarıda bahsedilen genler dışında, başka genlerin olabileceğini düşündürmektedir. Örneğin Ekvator'dan Curry ve ark.,[50] 17 aileye ait moleküler genetik araştırmada sadece 2 mutasyona (yeni tanımlanmış delesyon ve nokta mutasyonu) rastladıklarını bildirmişlerdir. Kore'den Kim ve ark.,[45] 85 olguyu CYP1B1 ve MYOC mutasyonları açısından taradıklarında yaklaşık %70 olguda mutasyona rastlamadıklarını bildirmişlerdir. Zenteno ve ark.,[51] ise 30 Meksika kökenli PKG olgusunda CYP1B1 geninde sadece 2 olguda mutasyon tespit ettiklerini, mutasyon oranının %10'dan az olduğunu belirtmişlerdir. Dolayısıyla tanımlanmış lokuslarda hastalıktan sorumlu gen araştırmaları devam ederken, yeni lokus ve aday genler üzerindeki taramalar da devam edecektir.
PKG'da moleküler genetik çalışmalar, genotip-fenotip ilişkilendirilmesiyle farklı bir boyut kazanmıştır. Mutasyonun yeri ve tipi ile glokomun klinik siddeti, tedaviye yanıtı ve prognozu bir arada değerlendirilmektedir. Hindistan'dan Panicker ve ark.,[52] klinik olarak en kötü prognoza sahip mutasyonların frameshift mutasyonlar olduğunu vurgulamışlardır. Stoilov[17] Brezilya'lı hasta popülasyonu üzerindeki çalışmasında tek nükleotid delesyonunun (4340 delG) kötü prognozlu olduğunu, erken başlangıçlı bu olguların şiddetli bir klinik seyir gösterdiğini ve bu olgularda birden fazla cerrahi girişime gereksinim duyulduğunu bildirmektedir. Panicker ve ark.,[52] PKG'da genotip-fenotip ilişkisini inceleyen ve 138 pedigride 146 hastanın incelendiği araştırmalarında ilginç verilere ulaşılmıştır. Kötü prognozlu PKG olgularına mutasyonların eşlik etme oranı frameshift mutasyonlarda %100, R390C mutasyonunda %83.3, E229K mutasyonunda %80, R368H mutasyonunda %72, G61E mutasyonunda %66.7 ve P193L mutasyonunda %62.5 olarak tespit edilmiştir. Frameshift mutasyonlar en kötü prognoza sahip olup, körlükle sonuçlanmıştır. Brezilya'dan Della Paolera ve ark.,[53] çalışmalarında CYP1B1 geninde mutasyon saptanmış olan olguların klinik tablosunun mutasyon saptanmayan olgulara göre daha ağır olduğunu, bu olgularda GİB kontrolü için daha fazla cerrahi girişime gereksinim duyulduğunu bildirmişlerdir. Abu-Amero ve ark.,[38] da benzer olarak mutasyon saptanan olgularda cerrahi başarının mutasyon saptanmayanlara göre daha düşük olduğunu rapor etmişlerdir (%92.9'a karşılık %70).
Konjenital glokomun moleküler genetiği konusundaki çalışmalar, bir yandan farklı toplumlarda mevcut genlere ait mutasyon taramaları ile desteklenirken, diğer yandan da genotip-fenotip korelasyonu, saptanan mutasyonların fonksiyonel analizleri ve yeni aday gen araştırmaları ile baş döndürücü bir hızla devam etmektedir. Genetik danışmanlık dışında yakın gelecekteki umut ise şüphesiz gen tedavisidir.
KAYNAKLAR/REFERENCES