GİRİŞ
Glokom, tüm dünyada ikinci en sıklıkla görülen körlük nedenidir. İlerleyici retina ganglion hücre (RGH) kaybı sonucu optik sinir başında (OSB) çukurlaşma, retina sinir lifi tabakasında (RSLT) incelme ve buna uygun görme alanı kaybı ile sonuçlanan progresif bir optik nöropatidir.[1-3] Glokom hasarında, tipik olarak OSB?de çukurlaşma ile seyreden değişimler olmakta, bu da klinik muayenede ve bazı görüntüleme yöntemleriyle RGH ve RSLT kaybı olarak ölçülebilmektedir. Bu değişimler sonucunda mid-periferik görme alanı kaybı ile başlayan fonksiyonel hasar gelişmektedir. Optik diskte ve görme alanındaki bu patolojiler RGH ölümü ile oluşmaktadır ve başka bir retina nöron hücresinde hasar görülmemektedir.[4] Histolojik çalışmalarla da gösterilen optik diskteki genişleme ve derinleşme, OSB dokusunun çoğunu oluşturan RGH aksonlarının kaybı ve OSB ile peripapiller skleradaki konnektif dokunun yeniden biçimlenmesiyle ilişkilidir.

Retina sinir lifi aksonları, nöroretinal rimi oluşturacak şekilde optik diske doğru toplanırlar ve porları olan destek doku tabakalarından oluşan lamina kribrozadan (LK) geçerek gözü terk ederler. LK optik sinir lifl erine mekanik destek sağlamaktadır.[5] Trofi k faktörler, aksonlar içinde hem antegrad hem de retrograd olarak LK içinden retina ganglion hücrelerine ve lateral genikulat nükleusa doğru transfer edilirler.[3] Bu maddeler nöronların yaşaması için çok gereklidir. Glokom patogenezi tam olarak anlaşılmamakla birlikte, RGH aksonları gözü terk ederken içinden geçtiği destek dokusu olan LK sinir lifl erinin hasar görebileceği yer olarak düşünülmektedir.[6,7] Deneysel glokom çalışmaları, LK?nın morfolojik değişikliklerinin hastalığın erken dönemlerinde dahi tanı amaçlı kullanılabileceğini göstermektedir.[8] Artmış göz içi basıncı (GİB) glokom için en önemli risk olmakla birlikte birçok kişide normal basınçlarda dahi glokom gelişmektedir. [9,10] Bu da LK?daki yapısal farklılıkların, kişisel etkilenmedeki farklılıkların oluşmasına ve glokom gelişimine neden olabileceğine işaret etmektedir.[6,11] Dokudaki değişim hem ortalama GİB değeri, hem de GİB fl uktuasyonundan etkilenmektedir. Bazen normal sınırlar içindeki GİB değerlerinde bile progresyon olabilmektedir.

Son teknolojik ilerlemelere kadar, LK?nın görüntülenmesi optik sinir başındaki derin yerleşimi nedeni ile postmortem glokomlu insan gözü çalışmaları veya deneysel glokom oluşturulan hayvan gözlerindeki çalışmalarla sınırlı kalmıştır. [12,13] Ancak optik koherence tomografi (OKT) teknolojisindeki geliştirilmiş derin görüntüleme (enhanced deep imaging, EDI) ve tarama kaynaklı (swept source, SS) OKT yöntemleri, LK?nın in vivo değerlendirilmesini mümkün kılmaktadır. Bu makalenin amacı LK görüntülemesinin glokom tanı ve takibindeki önemini güncel bilgiler ışığında incelemektir.

Lamina Kribrozanın Glokom Gelişimindeki Önemi
Yaklaşık 1.2-1.5 milyon RGH aksonu gözü terk etmek üzere, içte Bruch membran açıklığı ve dışta peripapiller skleradan oluşan nöral kanaldan geçmek için OSB?ye doğru toplanırlar. [14] Skleral kanalın içinde astositlerle kaplı kapiller damar içeren destek dokudan oluşan LK içinden, aksonlar demetler şeklinde geçmektedir.[15,16] Posterior sklerada yer alan LK, ekstraoküler ve intraoküler boşluk arasındaki basınç farkını korumayı da sağlamaktadır.[17] GİB değerine bağlı OSB?de olan stres iki şekilde olmaktadır. İlki OSB?den geçiş esnasındaki basınç değişimidir, bu da GİB değeri ile optik sinir doku basıncı arasındaki farktır. Bu translaminar basınç farkı, laminanın dışarıya doğru yer değiştirmesine ve derinleşmesine de neden olmaktadır. İkincisi ise GİB?in skleraya yaptığı basıncın OSB?deki karşılığı olan peripapiller skleraya (PPS) olan basınçtır ki, bu basınçta sirkumferensiyel etki ile OSB dokularında çap artışı olmaktadır. Bu nedenle LK, RGH aksonlarının GİB?e bağlı stres ve gerginlikten en çok zarar görebileceği yerdir.[18] Optik diskin etrafındaki PPS dokusunun ortasında LK bulunmaktadır. Her iki doku da morfolojik özellik olarak esnek ise GİB etkisi ile her iki doku için uzama söz konusudur, PPS esnek LK rijit ise LK peripapiller skleradan ayrılabilir. PPS dokusu daha rijit LK esnek ise translaminar basınç sonucunda LK arkaya doğru yer değiştirecektir. Her iki doku rijit ise deformasyona karşı daha fazla direnç olacaktır.[4] Deneysel çalışmalarda, GİB düzeyinin OSB?de bağ dokusuna etki ettiği gösterilmiştir.[19] LKnın morfolojik olarak değerlendirildiği klinik çalışmalarda artan GİB değerlerine bağlı olarak LK?nın belirgin olarak arkaya doğru yer değiştirdiği ve eğiminin arttığı gösterilmiştir.[20]

Biyomekanik özelliği nedeniyle OSB kısa ve uzun süreli mekanik etkiye bağlı olarak morfolojik etki yanında mikro- yapısal ve materyal özellikleri açısından da etkilenmektedir. [21] Glokomda, direkt aksona basınç etkisi ile ya da dolaylı olarak glial hücreler ve lamina kribrozadaki kapiller yapının sağladığı mekanik ve beslenme desteğinin bozulması sonucu RGH akson hasarı olmaktadır.[22] OSB?nin hasar görmesi, artan GİB değerinin akut ve kronik dönemdeki dokulara hasarı ile oluşmaktadır. GİB normal olan gözlerde hasar gelişiminde ise bağ dokusunun geometrisi, esnekliği, damar ve hücre yapısı diğer etkenlerden daha fazla sorumlu olabilir.[23]

Aksonal hasar oluşturabilecek diğer bir faktör de, GİB ile beyin omurilik sıvısı (BOS) arasındaki basınç farkı gibi lamina içinden geçiş sırasındaki basınç değişimleridir. Glokomlu gözlerde sağlıklı gözlere göre LK?nın daha ince olduğu gösterilmiştir. [12,13] Bu gözlerde translaminar basınç farklılıkları çok kısa mesafede ve daha ani gelişmektedir. İnce laminası olan gözlerde, basınç değişimi daha kısa mesafede çok daha şiddetli olmaktadır.[24,25] Bu basınç değişiminin hasar oluşturma etkisinin fazla olması, ileri glokom olgularında orta düzey glokomlu olgulara göre progresyon riskinin daha fazla olmasını açıklayabilmektedir.[26] Ayrıca BOS basıncı ölçülen glokomlu ve normal olguların incelendiği bir çalışmada, normal GİB değeri olan glokom hastalarında aşırı yüksek translaminar basınç farklılıklarına neden olacak şekilde BOS basıncının da anormal düşük olduğu gösterilmiştir.[27]

LK?nın belli kısımlarındaki histolojik özelliğinin de RGH akson hasarında rol oynayabileceği histolojik bir çalışmada göstermiştir.[13] Bu çalışmada, glokomlu gözlerde LK?nın nazal ve temporal bölgelerine göre üst ve alt bölgelerindeki porların daha geniş, ancak daha az bağ dokusu içerdiği bildirilmiştir. Daha az bağ dokusu desteği olması aksonal hasara yol açarak OSB?de süperior ve infrerior nöroretinal doku incelmesini açıklamaktadır.[7] Histolojik çalışmaların yanında in vivo olarak LK görüntülenmesini sağlayan gelişmeler bu konudaki bilgilerimizi arttıracaktır.

Lamina Kribrozanın in vivo Değerlendirilmesi
OKT teknolojisinin 1991 yılında klinik olarak kullanımı glokomdaki yapısal hasar değerlendirilmesi açısından önemli bir gelişmedir.[28] Retina sinir lifi kalınlığı ölçümü ile glokomlu gözleri normalden ayırt edebilen time-domain OKT teknolojisinin çözünürlüğünün nispeten düşük olması ve çekim süresinin uzun olması nedeniyle spektral domain OKT(SD-OKT) cihazları geliştirilmiştir. Bu cihazların tekrarlanabilirliği yüksek olup yapısal hasarı daha iyi değerlendirmektedir. Ancak retina pigment epiteli ve koroide sinyalin zayıf geçişi, lateral çözünürlüğün sınırlı olması ve bu yapılar arasında yeterli kontrast olmaması nedeniyle koroid ve LK yapılarının görüntülenmesi yetersiz olmaktadır. [29,30] Daha derin dokuları görüntülemek için arttırılmış derin görüntüleme (EDI, enhanced deep imaging) yöntemi geliştirilmiştir.[31] Cihaz, ters dönmüş fundus görüntüsü elde edecek şekilde göze yakınlaştırılır ve böylece derin dokuların görüntüsü elde edilebilmektedir. Bu yöntem LK?yı görüntülemek için kullanılmıştır.[32,33] EDI-OKT ile incelenen gözlerde kısmen de olsa alttaki yapılarla birlikte laminanın ön yüzünün görüntülenmesi sağlanmıştır. Ancak bu teknolojinin kısıtlılığı, gözlerin çok azında laminanın arka yüzünün görüntülenmesidir. Ayrıca nöroretinal ve skleral rim, LK?nın birçok kısmının görüntülenmesini engellemekte lamina kalınlığı ancak santral alanda ölçülebilmektedir.[34]

OKT?de kullanılan ışığın dalga boyu, doku geçişini ve çözünürlüğü etkilemektedir. SD-OKT cihazı, dalga boyu 840- 880 nm arasında olan ışığı kullanmaktadır.[35] Son zamanlarda geliştirilen tarama kaynaklı OKT (swept source, SS-OKT) teknolojisi 1050 nm dalga boyu merkezinde tarama yaparak daha derin koroid ve sklera görüntüsü elde etmeyi sağlamaktadır. [36,37] Ayrıca LK?nın görüntülenmesi için bir diğer teknoloji olan adaptif optik sistemi geliştirilmiştir. Kornea veya lens gibi dokulardan kaynaklanan oküler aberasyonları düzeltmek için OKT veya tarayıcı laser oftalmoskopi (TLO) ile kombine edilerek daha iyi kalitede görüntü almayı sağlamaktadır.

EDI-OKT, SS-OKT ve adaptif optik OKT gibi görüntüleme yöntemleri; LK?nın kalınlığının ölçülmesine, geriye doğru yer değiştirmesinin tespitinde, fokal defektin ve mikro yapısının üç boyutlu olarak incelenmesine olanak sağlamaktadır. Bu verilerle; yaşın ilişkisi, glokomun ciddiyeti ve farklı GİB değerlerindeki laminanın durumu incelenerek glokom tanı ve takibinde diğer tetkiklere göre daha erken ve doğru bilgiler verebileceği öngörülebilir.

Lamina Kriprozanın Arkaya Yer Değiştirmesi ve Kalınlık Ölçümü
Glokomlu gözlerde artan GİB değeri ile LK?nın arkaya doğru yer değiştirdiği gözlenmektedir. Yan ve ark.?nın çalışmasında, insan kadavra gözlerinde ani GİB artışı sonrası laminanın arkaya yer değiştirdiği gösterilmiştir.[20] Park ve ark.?nın çalışmasında ise EDI-OKT kullanarak glokomlu ve sağlıklı gözlerde LK?nın pozisyonunu ve morfolojisini karşılaştırılmıştır. [38] Laminanın lokalize deformasyonlara neden olacak şekilde arkaya doğru esnediği ve yer değiştirdiği gösterilmiştir. Bu deformasyon alanları RSLT kaybı ve görme alanı defektleri ile uyumlu olarak tespit edilmiştir. Bir diğer çalışmada görme alanı defekti olmasa da glokomlu gözlerde santral ve mid-periferal lamina alanlarının normal gözlere göre daha geride yer aldığı gösterilmiştir.[39]

Çeşitli çalışmalarda, artan GİB değerlerinin LK aksoplazmik akımı bozan yapısal değişikliklere neden olduğu belirtilmekte, ancak yaşın ilerlemesi OSB ve peripapiller sklerada yapısal uyum ve sertliğin değişmesine neden olabilmekte, bunun sonucunda da farklı GİB değerlerinde kişisel etkilenme değişkenlik göstermektedir.[12,13] Ren ve ark. ise benzer GİB değerlerindeki kişilerde, gençlere göre yaşı ileri olanlarda laminanın daha fazla arkaya doğru deforme olduğunu tespit etmişlerdir. Bu bulguları yaşı ileri kişilerde laminanın daha ince olduğunu ve yaşa bağlı olarak hastalığın ciddiyetinin arttığını göstermektedir.[40]

EDI-OKT kullanılarak sağlıklı gözde yapılan bir çalışmada, Bruch membran açılım seviyeleri referans alarak yapılan LK derinlik ölçümünde varyasyonun çok geniş olduğu bildirilmiştir. [41] Erkeklerde anlamlı şekilde daha derin yerleşimli olduğu görülmüştür.[42] Aksiyel uzunlukla da negatif bir ilişki tespit edilmiştir.[43] Sağlıklı gözlerde bu kadar değişkenlik göstermesi ve aksiyel uzunluktan etkilenmesi nedeniyle glokoma bağlı değişikler için tanı koyma amaçlı kullanımı sınırlı olacaktır. Bu nedenle glokom takibi için longitudinal ölçümler daha iyi bir veri olacaktır.

OSB?deki biyomekanik etki nedeniyle LK?nın kalınlığı glokom gelişim patogenezinde etkili olmaktadır.[44] Glokomlu gözlerde LK daha ince olup hastalık ilerledikçe de incelme daha belirgin olmaktadır.[34] Park ve ark., RSLT ile lamina kalınlığını karşılaştırmışlar ve glokomlu gözlerde sağlıklı olanlara göre laminanın anlamlı derecede ince olduğunu, ayrıca normal basınçlı glokomda (NBG) da primer açık açılı glokoma (PAAG) göre ortalama lamina kalınlığın daha da ince olduğunu bildirmişlerdir.[45] Lamina kalınlık ölçümü, erken PAAG ve NBG olgularını kontrollerden ayırt etmede tanısal doğruluğunun iyi olduğunu ve RSLT kalınlık ölçümlerinin performansına yakın olduğunu bildirmişlerdir. EDIOKT ve SS-OKT ile yapılan lamina kalınlık ölçümlerinin kişiler arası tekrarlanabilirliğinin iyi ve benzer olduğunu bildirmişlerdir.[45]

Lamina Kribrozada Fokal Defektler
Fokal defektler glokomda önemli yapısal değişiklik olup glokomatöz görme alanı kaybının belirleyicisi olabilir.[7,46] Kesitsel bir çalışmada fokal lamina defektleri ile nöroretinal rimde incelme-çentiklenme ve sonradan gelişen optik pit olguları arasındaki ilişki incelenmiştir.[47] LK dokusunun lokalize olarak devamlılığının bozulması laminar hol, laminanın birleşme yerinden arkaya yer değiştirmesi ise laminar dezinsersiyon olarak tanımlanmıştır. Bu iki çeşit defektin de tespiti için en az 100 ?m çapında olması gerekmektedir. Klinik olarak optik disk fotoğrafında görülen optik disk pitlerinde ancak EDI-OKT?de %33 oranında fokal lamina defekti görülürken, nöroretinal rim incelmesi veya çentiklenmelerde ise optik diskte laminar defektler daha iyi şekilde izlenmiştir.

Tatham ve ark. da EDI-OKT kullanarak lamina defektlerinin lokalizasyon ve sıklığının RSLT defekti ile olan ilişkisini incelemişlerdir.[48] Lokalize RSLT defekti olan glokom olgularında kişiler arası tekrarlanabilirliği iyi olacak şekilde fokal lamina defekti tespit edildiğini bildirmişlerdir. Lokalize RSLT defekti olanların en az %75?inde fokal defekti tespit etmişler, bunun da RGH hasarı açısından belirleyici olduğunu düşünmüşlerdir. Başka bir çalışmada da fokal laminar defekti olan gözlerde olmayanlara göre disk kanaması, NBG ve daha kötü görme alanı değerleri olduğu belirtilmiştir.[49]

EDI-OKT ile LK defektlerinin tespiti ve görme alanı progresyonu ile ilişkisi incelenmiş ve laminar defekti olan olguların %47, olmayanların %25?inde görme alanı progresyonu tespit edilmiştir.[50,51] Bu çalışmaların tamamı, glokomun gelişimi ve progresyonu açısından risk değerlendirmesi için umut vermektedir.

Lamina Kribrozanın Mikro-yapısal Özelliği
Başlangıçta renkli fundus fotoğrafl arı ve TLO ile laminanın mikro yapısı incelenmeye çalışılmış, ancak lamina porlarının düşük çözünürlüklü ve kötü görüntülenmesi nedeniyle yeterli olmamıştır.[52,53] SS-OKT ve adaptif optik teknolojisi ile daha iyi görüntüler elde edilmiştir. Adaptif optikli TLO ile yapılan bir çalışmada, glokomlu gözlerde sağlıklı gözlere göre por alanlarının daha büyük olduğu ve çukurluk/disk oranı ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[54] Lamina porlarındaki boyut değişikliği dokunun yeniden şekillenmesi veya laminanın deformasyonu gibi faktörlerle ilişkilidir. Ayrıca bu çalışma, LK por alanının aksiyel uzunlukla da ilişkili olduğunu göstermiştir.

Son zamanlarda SD-OKT ile adaptif optiklerin birlikte kullanılması ile LK?nın üç boyutlu görüntüsü elde edilmektedir. [55,56] Bu teknikle laminanın otomatik segmentasyonu da geliştirilmiştir.[57] Manuel segmentasyon ile karşılaştırıldığında çok daha hızlı şekilde ve benzer ölçümler yapmaktadır. Otomatik segmentasyonun tekrarlanabilirliği de iyi bulunmuştur. [58] Bu sayede zaman içinde longitüdinal değişiklikler değerlendirilebilir. Ancak nöral doku, damar yapısı ve peripapiller sklera gibi yapıların engellemesi sonucu sıklıkla tüm LK?yı görüntülemek mümkün olmayabilmektedir.

Lamina Kribrozanın in vivo Değerlendirilmesindeki Kısıtlıklar
LK?nın görüntülenmesindeki gelişmelere rağmen bazı kısıtlıkları mevcuttur. Periferal laminanın görüntülenmesini zorlaştıran kan damarları ve skleranın gölgesi hala önemli sorunlardır. Ortam opasitesi ve küçük pupil çapı nedeniyle görüntü kalitesi azalmaktadır.[59] Lamina derinliği, kalınlığı ve arkaya yer değiştirmesi gibi bulguların OKT?de manuel olarak belirlenmesi sübjektif hatalara neden olabilmekte ve uzun sürmektedir .[33,60] Ayrıca LK parametreleri için normotif veri tabanı olmadığı için tetkikin normal veya patolojik diye belirtilemiyor olması bir diğer sorundur. Aksiyel uzunluktan etkilenmesi gibi normal LK?nın değişkenliği de tanısal olarak kullanımını sınırlandırmaktadır. Glokomun tedavisinde kullanışlı olması içi longitüdinal çalışmalar gerekmektedir.

SONUÇ
Son zamanlardaki görüntülemedeki gelişmeler ile glokom hastalarında LK?nın değerlendirilmesi yapılabilmektedir. Glokom tanısı ve progresyonun tespiti için diğer testlerle birlikte yararlı ilave bilgiler sağlamaktadır. Ayrıca bu yöntemle, glokoma bağlı RGH hasarının mekanizması daha iyi anlaşılabilecektir. Nöral kayıp riskinin artışı için de LK değişiklikleri biyobelirleyici olabilmektedir. Ancak zaman içinde laminanın değişimlerini ve glokom progresyonunu değerlendirecek prospektif çalışma gerekmektedir. Otomatik segmentasyon algoritmi geliştirildikçe klinik pratikte kullanımı artacaktır. Tüm kısıtlıklarına rağmen LK?nın niceliksel ölçümleri, glokom hasarının belirlenmesini ve hastalığın daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.

KAYNAKLAR / REFERENCES